폐암 표적치료제에 내성을 보인 환자들을 조사한 결과, 흡연을 오래 했고 폐암이 뇌로 전이된 경우가 적은 것으로 확인됐다.

연세암병원 폐암센터 안병철·이지현·홍민희 교수 연구팀은 흡연 기간이 길고 뇌 전이가 적을수록 EGFR 변이 비소세포폐암의 표적치료제에 내성이 생길 확률이 높다고 16일 밝혔다. 이번 연구 결과는 종양학 분야 국제학술지 Cancer(IF 6.126) 최신호에 게재됐다.

전체 폐암의 80~85%를 차지하는 비소세포폐암은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)나 역형성 림프종 인산화효소(ALK), 활성산소종(ROS1) 등 다양한 돌연변이로 발생한다. 이중 EGFR 변이 비소세포폐암은 30~40%에 달한다.

EGFR 돌연변이를 정밀 타격하는 표적치료제(티로신키나아제 억제제·TKI)로는 1세대 ‘이레사(성분명 게피티닙)’ ‘타쎄바(엘로티닙)’, 2세대 ‘지오트립(아파티닙)’ ‘비짐프로(다코미티닙)’ 등이 있다. 하지만 폐암 환자에게 10~12개월 정도 처방하면 내성이 생긴다. 내성이 발생할 경우에는 3세대 ‘타그리소(오시머티닙)’을 투약한다. 1~3 세대 치료제에 대한 내성 환자 5~22%는 중간엽상피전이인자(MET) 변이로 발생한다.

이지현 교수 연구팀은 2004년부터 2019년까지 연세암병원에서 1~3세대 EGFR 표적항암제 치료 실패 후 MET 증폭 검사를 받은 186명을 분석해 MET 증폭 양성과 음성 환자를 비교했다. 186명의 환자 중에서 MET 증폭 양성을 보인 환자는 30명으로 16.1%를 차지했다.

연구 결과, 질병이 악화되지 않는 무진행생존(PFS, Progression-free survival) 기간은 1, 2세대 치료제 환자에 한해 차이를 보였다. MET 증폭 양성 환자의 무진행생존 기간 중앙값은 7개월로 음성 환자(10.4개월)보다 짧았다. 3세대 치료제 환자에서는 유의미한 차이가 없었다.

[그림] 1~2세대 표적치료제 환자 중에서 MET 증폭 양성을 보인 경우 음성보다 무진행생존 기간이 약 3.4개월 짧았다.(A) 3세대 표적치료제 환자에서는 유의미한 차이가 없었다.(B)

MET 증폭 양음성에 영향을 미치는 인자로는 흡연력과 암 세포의 뇌 전이가 있었다. 흡연 환자의 경우에는 MET 증폭 발생률이 비흡연 환자보다 약 3.5배 높았다. 뇌 전이가 발생하지 않은 환자 대비 뇌 전이가 발생한 환자에서는 MET 증폭 발생률이 86% 낮았다.

양음성 영향에 미친 인자를 밝힌 연구 결과로 흡연과 뇌 전이 여부 등 MET 증폭 검사 대상 환자를 선별하는 기준을 마련했다. 지금까지는 MET 증폭 발생 자체가 적어서 MET 증폭 검사가 많이 이루어지지 않았다. 흡연을 했고 뇌 전이가 적게 발생한 내성 환자를 대상으로 MET 증폭 검사 진행과 함께 후속 치료를 이어갈 수 있게 됐다.

이지현 교수는 “흡연 및 폐에서 뇌로의 암세포 전이가 안 될수록 MET 증폭을 야기할 확률을 높이는 동시에 EGFR 돌연변이 표적항암제 내성을 발생시킬 수 있다”며 “이번 연구 성과는 MET 돌연변이에 대한 표적치료제 개발과 연구에 큰 도움이 될 것”이라고 말했다.

[그림설명] 1~2세대 표적치료제 환자 중에서 MET 증폭 양성 보인 경우 음성보다 무진행생존 기간이 약 3.4개월 짧았다.(A) 3세대 표적치료제 환자에서는 유의미한 차이가 없었다.(B)