ABSTRACT
Background: calcipotriol(Cal) 50㎍/g과 betamethasone(BD) 0.5㎎/g 병합 제제가 에어로졸 폼 형태로 개발되었다.
Objective: Cal/BD 에어로졸 폼 제제의 안전성을 평가하였다.
Methods: 다기관,  단일 환자군,  공개 표지,  최대 용량 전신 노출 연구이며,   중증  및 고증의  광범위 건선(체표 면적의  15-30% 및 두피 30% 이상의 병변)을  가진 성인 환자를 대상으로 Cal/BD 폼을 1일 1회 도포하였다. 4주 째에 adrenocorticotropic hormone(ACTH) challenge test에서 비정상 및 albumincorrected  serum calcium, 24시간 urinary calcium excretion, urinary calcium-creatinine ratio에 변화가  있는 경우에 종료하였다.

Results: 35명의 환자가  4주째에  정상적인 ACTH 반응을 보였다.   4주째에 칼슘 항상성의 변화는 낮았고, 혈중 농도가 상승하지  않았다.  건선 중증도는 호전 되었으며, Physician’s Global Assessment of Disease Severity에 의한 평가에서 성공적인  치료 결과(49%)를  나타내었다.  Conclusion: Cal/BD foam 제제를 1일 1회, 4주간 사용하였을 때,  HPA(hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 및 칼슘 항상성은 임상적으로 유의한  영향이 없었다.

INTRODUCTION
건선은 만성 염증성 질환으로서,  서양인의  2~4% 유병률 및 각질을  동반한  홍반성  판이 존재한다.  세계 보건기구는  완치법이  없으며,  외형적 변화뿐 아니라 장애를  초래하는 질환으로  정의하고 있다.   건선은  대사 증후군,  건선 관절염,  우울증과 같은  다양한 신체 및 정신적  합병증을  흔히 동반한다.  부적절한 치료를 받는 환자는  건선에 의한 부가적인 부담을 겪을 수 있으며,  당뇨병이나  암 환자가  겪는 것과 유사한 삶의 질 저하를  경험한다.   사회적 거부나 죄책감,  부끄러움이  증폭되면서  사회적 낙인을  겪기도 한다.  

건선 치료의  궁극적인 목표는  피부 증상의  완전한 회복이며,  현재 건선 치료 방법의 유지 기준은 초기 psoriasis area and severity index(PASI)의 75%  감소이다.   건선 치료에  다양한 외용제가 사용되고  있다. 경증 및 중증 건선  환자에  대한  1차 치료제이며,  미국 및 유럽 기준에서 권고하는 비타민 D3 유도체와 corticosteroid의병합 제제[calcipotriol(Cal) 50㎍/g+betamethasone(BD) 0.5㎎/g)]가 포함된다.

Cal/BD 연고와 겔 제제는 빠르고 효과적이라고 보고되었으며, 보통(심상성) 건선에서 단일 치료보다  효과적이다.   무알콜 에어로졸  폼 제제가  보통 건선의  도포 약제로  개발되었다.  새로운  방식의  약물 전달에 대한  연구가  진행되고  있으며,   에어로졸 폼은  연고 및  겔 제형보다 약물 활성 성분의  약물 전달력  및 순응도가  높다.

도포용 corticosteroid 및 비타민  D3 유도체에 의한  시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA axis)의 가역적인 저하 및 칼슘의  변화(고칼슘혈증/고칼슘뇨증)와  드물게 연관된다고  알려졌다.   여러 연구에 의하면 Cal/BD 폼 제형이 이전의  제형에 비하여 높은 투과율 및 효율적인 항건선  효과를 보이기 때문에 잠재적인  전신적 부작용에  대한 연구가  필요하다고 보고되었다. 본 연구는 최대 용량 전신 노출 (maximal-use systemic-exposure, MUSE) 연구에서 HPA axis 기능과  칼슘 항상성을  평가하였으며,  전신  안전성을  규명하였다.

METHODS
환자
몸통, 사지, 두피 병변에서 의사가 시행한 질환  활동성 평가(physician’s global assessment of disease severity, PGA)에서 보통 건선이  광범위하게  동반된 성인 환자(중등도)를 대상으로  하였다.
두피 면적의 30% 이상을  침범하거나,  체표 면적의  15~30%를 침범한 경우에 광범위 건선이라고 정의 했다. 얼굴과 성기부, 피부 접힘부의 건선 병변은  체표 면적 평가에 포함하지 않았다.   HPA axis 기능이  정상인 환자[부신피질자극호르몬(Adrenocorticotropic  hormone, ACTH) 부하 검사에서 전 혈청 cortisol 농도가 138nmol/L 보다 높거나,  부하  30분 후 혈청 cortisol 농도가 497보다 높은 경우,   그리고 알부민 교정 혈청 칼슘 농도가 정상 최대치 보다 낮은 경우]가  연구에 참여하였다.   6개월 이상  건선이 존재하며, 최대 용량(1주 120g)의 약을 도포 할 수 있는 환자를  대상으로 하였다.

연구 설계
다기관, 단일 환자군, 공개 표지, 4주 설계 연구이며, 캐나다(8개 기관)의 건선 환자를 대상으로 시행되었다. Cal/BD 에어로졸 폼을 피부 접힘부, 얼굴, 성기 부위를 제외한 몸통, 사지, 두피의 병변에  1일 1회 도포하였다. 환자는 2주와 4주에 평가를 위해 재내원하였고, 안전성 평가를 위해 종료 2주와 4주 후에 다시 내원하였다.

평가
HPA axis 기능을  평가하기  위한  ACTH 부하 검사는  cosyntropin 250mg 정맥 주사를  초기와  4주째 시행하였다.  혈청 cortisol 농도를  부하 전,  30분 후,  60분 후에 평가하였다.  부하  30분 후 혈청 cortisol 농도가 497nmol/L 이하일 때  부신 억제가 나타난  것으로 간주하였다.   알부민 교정 혈청 칼슘과 24시간 소변 칼슘 배출,  소변 칼슘-크레아티닌 비,  기타 칼슘과  연관된 지표(혈청 인,  혈청ALP,  혈청 부갑상선 호르몬,  24시간 소변 인,  소변 인-크레아티닌 비)를  초기와 4주째  시행하였다.

건선의 중증도는  PGA scale(clear, almostclear, mild, moderate, severe)를  이용해 초기,  2주, 4주에 평가하였다. 치료 성공은  PGA에서 clear 또는 almost clear를  나타낸 경우로  정하였다.  약물의 역동성 평가를 위해 투약 전(초기,  2주,  4주째)에  혈액을 채취하였다.   또한  Cal/BD 에어로졸폼  도포 후 1, 2, 3, 5, 7시간 째에 채취하였다.  BD와  Cal의 혈장 농도와  대사 산물(betamethasone 17-propionate 및 MC1080)을 tandem mass
spectrometry와 liquid chromatography를 이용하여  분석하였다.

RESULTS

환자 특성
37명(평균 48세; 여성 46%)의  환자가  등록되었고,  35명의 환자가 최종 연구 완료까지 참여하였다.   2명은 14일 치료 후  제외되었다.  한 명은  ACTH 부하  30분 후  혈청  cortisol 농도가  497nmol/L 이하였고,  한 명은  금지 약물(escitalopram)을  복용하였다.  초기에  24명의  환자가 PGA에서 고도 중증도로 평가되었고, 평균 체표 면적 침범은 21%였다(Table 1). 환자는 평균 62g/주(범위, 13.5-113g/주)을 사용하였다.

안전성
1. HPA axis 및 칼슘 항상성
35명의 환자는 4주째 ACTH 부하 검사에서 정상적 반응(ACTH 부하 30분 후 혈청 cortisol>497nmol/L)을 보였다. 정상 반응은 부하 60분 후에도 동일하였다(Figure 1).

알부민 교정 혈청 칼슘 농도의 중간 값은 초기(2.15-2.55mmol/L)와 4주째(2.23mmol/L; 사분위간 범위 2.18-2.28)에 정상 범위였고, 감소량의 중간 값은 -0.02mmol/L 였다. 24시간 소변칼슘 농도의 중간값 또한 초기(2.5-7.5mmol/24시) 및  4주에(2.9mmol/24시;  사분위간 범위1.9-4.2) 정상 범위였고, 감소량의 중간 값은-0.3mmol/24시간이었다. 소변 칼슘-크레아티닌 비의 중간  값은 초기(여성 0.225-8.2mmol/g, 남성 0.3-6.1mmol/g)와 4주(2.65mmol/g; 사분위간 범위 1.68-3.68) 참고치 이내였으며, 증가량의중간값은 0.05mmol/g이었다.

4주째 칼슘 항상성 지표에서 정상 범위를  벗어난 환자는 없었다. 초기 알부민 교정 혈청 칼슘 농도가 낮았던 6명의 환자 중에서  4명은  4주 째에 정상치로 돌아왔다(Figure 2a). 24시간 소변 칼슘의  변화는 증가/감소 양측으로 나타났다(Figure 2b).   칼슘-크레아티닌 비가 정상치를 넘는 경우는 없었다 (Figure 2c).

2. 부작용과 표준 안전성 검사실 검사
37명 환자를 대상으로 안전성을 분석하였다.  4명(11%)은 6 종류의 경미하거나 중등도의 부작용이있었으며,  2명 이상의 환자에게 나타난  특정한 부작용은 없었다(Table 2).   치료 4일 이내에  발생한심한 홍반은 치료와 연관된 것으로 사료되었고, 나머지 5 종류의 부작용은 치료와 연관성이 없는 것으로 간주되었다. 혈액학, 생화학, 소변 분석에 관한 지표는 임상적으로 유의한 변화가 없었다.

CONCLUSION
대부분의  환자는 증상의  호전을 보였다.   49%의  환자는  PGA 평가에  따른  치료 성공(clear 또는
almost clear) 기준을 만족하였다(4주). 37%의 환자가 경증의 호전 및 14%의 환자는 중증을 나타내었다. 2주 째에 11% 환자가 치료 성공을 달성했고,70%는 경도의 중등도를 보였다. PGA 평가 결과에대한 환자 비율은 Figure 3을 참조하라.