최근 국내 연구팀이 대사이상 지방간질환 유래 간세포암 오가노이드에서 렌바티닙 내성 기전을 확인하고, 멀티바이오틱스가 내성을 극복하며 항암 효과를 향상시킬 수 있다는 가능성을 제시한 연구 결과를 발표했다. 이번 연구는 멀티바이오틱스가 간암 치료에서 보조 치료로 활용될 수 있음을 보여주며, 향후 간암 치료에 새로운 길을 열어줄 것으로 기대된다.

서울대병원 소화기내과 유수종 교수(박제연 임상강사, 노효진 연구원)와 서울의대 암연구소 구자록 교수(김수민·정나현·이자오 연구원) 공동 연구팀은 대사이상 지방간질환 마우스 모델을 사용해 간세포암으로

▲(왼쪽부터) 서울대병원 소화기내과 유수종 교수·

    박제연 임상강사, 서울의대 구자록 교수·김수민 연구원

진행되는 과정을 연구하고, 멀티바이오틱스가 렌바티닙의 항암 효과를 향상시킬 수 있음을 확인했다고 11일 밝혔다.

간암은 전 세계적으로 암 관련 사망률 3위에 해당하는 치명적인 질환으로, 간세포암(HCC)이 약 90%를 차지한다. 간세포암의 주요 원인 중 하나로 급부상한 대사이상 지방간질환(MASLD)은 비만, 당뇨병, 고지혈증 등과 밀접한 관련이 있으며, 간에 지방이 축적되고 염증이 발생해 간세포가 손상되는 질환이다. 이 질환이 장기적으로 진행되면 간세포암으로 발전할 수 있는데, 특히 대사이상 지방간질환자들에서 간세포암 발생률이 높다.

현재 렌바티닙은 간세포암 치료에 사용되는 1차 표적치료제이지만, 많은 환자들이 렌바티닙에 내성을 보이는 문제가 있다. 연구팀은 이를 해결하기 위해 멀티바이오틱스가 렌바티닙의 내성을 극복하고 항암 효과를 향상시킬 수 있는지 평가했다.

연구팀은 고지방식이(CDAHFD)를 30주 동안 투여하여 ‘대사이상 지방간질환 마우스 모델’을 구축하고, 대조군과 실험군을 비교했다. 실험군에는 고지방식이와 함께 비만 완화 및 염증 조절 효과가 있는 멀티바이오틱스를 추가로 투여했다. 멀티바이오틱스는 콩 단백질을 발효한 제품으로, 김치 및 유산균을 사용해 발효된 후 동결 건조된 형태로 보존되며, 12종의 유산균을 포함하고 있다.

이후 양 군에서 유래한 간 세포 조직을 사용해 간세포암 오가노이드(간 세포의 특성을 모사한 실험모델로, 간암의 진행과 치료 반응 연구하는 데 활용됨)를 성공적으로 생성하고, 렌바티닙을 처리하여 항암 효과를 비교했다.

그 결과, 멀티바이오틱스를 추가한 실험군에서 렌바티닙은 대조군보다 낮은 농도에서도 효과적으로 작용했으며, 렌바티닙의 항암 효과가 유의미하게 향상됐다. 대조군에서는 렌바티닙에 내성이 나타났으나, 멀티바이오틱스를 추가한 실험군에서는 내성이 감소하고 약물 반응성이 크게 개선됐다. 이는 멀티바이오틱스가 렌바티닙의 항암 효과를 향상시킨다는 것을 시사한다. 그러나 간세포암 결절 수에는 유의미한 차이가 없었고, 종양 억제 효과는 관찰되지 않았다.
 

추가로, 렌바티닙 농도를 증가시키며 약물 민감도를 비교한 결과, 멀티바이오틱스를 추가한 실험군의 오가노이드에서 세포 생존율이 대조군보다 현저히 낮아졌다. 이러한 결과는 멀티바이오틱스가 렌바티닙의 효과를 강화시켜 더 강력한 항암 반응을 유도할 수 있음을 보여준다.

또한, 연구팀은 렌바티닙을 장기간 처리하여 ‘표적치료제 내성 간세포암 오가노이드 모델’을 수립한 후, RNA 시퀀싱 분석을 통해 멀티바이오틱스 추가 실험군에서 렌바티닙 반응성과 관련된 1,548개의 차등 발현 유전자(DEGs)를 확인했다. 특히, KRAS 신호 전달, 염증 반응, 상피-중간엽 전이(EMT) 경로가 렌바티닙 내성에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 결과는 대사이상 지방간질환이 간세포암으로 진행하면서 표적치료제에 내성을 보이는 주요 기전을 분자적으로 규명한 중요한 성과로 평가된다.

서울대병원 유수종 교수(소화기내과)는 “이번 연구를 통해 대사이상 지방간질환 유래 간세포암 오가노이드에서 표적치료제 내성 기전을 확인했으며, 멀티바이오틱스를 보조 요법으로 활용해 렌바티닙 내성을 극복하고 항암 효과를 향상시킬 수 있다는 가능성을 제시한 점에서 큰 의미가 있다”고 말했다.

◈그림】A. 대사이상 지방간질환 마우스 유래 간세포암 오가노이드 형태 비교: 대조군(위)과 멀티바이오틱스 추가 실험군(아래)의 형태는 유의미한 변화 없음 B. 간세포암 결절 수: 실험군(Biotics)과 대조군(PC) 간의 결절 수에 유의미한 차이 없었음 C. 약물농도에 따른 렌바티닙 반응성: 실험군은 대조군보다 렌바티닙에 더 잘 반응해, 더 낮은 농도에서도 효과적으로 작용함 D. 발현 유전자 차이: 실험군에서 KRAS 신호 전달, 염증 반응, EMT 경로가 활성화되어 약물 반응성에 영향을 미쳤음